无病生存期翻倍，O药或将改变尿路上皮癌辅助治疗格局

近年来，免疫治疗发展突飞猛进，无论是在一线治疗还是多线维持治疗都展示出强大的抗肿瘤效果。在辅助治疗领域，免疫治疗也不断发展，以膀胱癌为例，对于术后易复发的肌层浸润性尿路上皮癌，应用纳武利珠单抗（简称O药）进行辅助治疗就展现出明显的临床获益，延长术后患者无病生存期（DFS）近2倍。

近日，这项CheckMate 274 III期临床试验在《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表1。我们一起来看看具体的研究情况。

棘手问题有“克星”

尿路上皮癌约占膀胱癌的90%，分为非肌层浸润性（肿瘤局限于黏膜和黏膜下层）和肌层浸润性（肿瘤侵犯肌层及膀胱外结构），其中约25%的患者初诊即为肌层浸润性尿路上皮癌。统计发现，经过手术切除后，近一半的肌层浸润性尿路上皮癌患者出现术后复发。因此，在临床上，通常会对高复发风险的术后患者进行含铂联合化疗，但患者通常耐受较差。这部分患者的预后一直是非常棘手的问题，探寻新的术后辅助治疗手段迫在眉睫。

经研究发现，尿路上皮癌具有较强的免疫原性，PD-L1表达水平和肿瘤突变负荷（TMB）水平相对较高。这一特点就为免疫治疗的应用提供了条件，PD-1抑制剂也成为了问题的“克星”。因此，PD-1抑制剂应用于尿路上皮癌的一系列研究也随之展开。

纳武利尤单抗已经为我们所熟知，它通过与PD-1结合，强效阻断PD-1/PD-L1通路，提高人体自身抗肿瘤能力。目前，纳武利尤单抗在肺癌、头颈癌、胃癌、食管癌等众多肿瘤治疗中大放异彩，在辅助治疗领域也初见成效。现已被证实，纳武利尤单抗在膀胱癌、肺癌、食管癌/胃食管连接部癌、黑色素瘤的辅助治疗中展示出临床疗效。

空口无凭，数据为证

研究设计

CheckMate-274是一项随机双盲、多中心III期临床试验，旨在评估纳武利尤单抗对比安慰剂用于高危肌层浸润型尿路上皮癌患者，在接受根治性手术治疗后辅助治疗的疗效与安全性。

研究共入组709例已行根治性手术治疗的肌层浸润性尿路上皮癌患者，按1：1的比例随机接受纳武利尤单抗或安慰剂治疗。研究主要终点是所有患者（意向治疗人群）和肿瘤表达PD-L1≥1%患者的无病生存期（DFS）。

注：无病生存期是最常用于评估根治性手术或放疗后辅助治疗的指标，是指患者经过治疗，随机选择某个时间直到肿瘤复发或因各种原因出现死亡时，病人总的生存时间。无病生存期越久意味着患者无病生存越久，至复发时间间隔越长，生活质量越高。

研究结果

中位无病生存期延长近一倍

在所有患者中，纳武利尤单抗组中位无病生存期为20.8个月，显著优于安慰剂组的10.8个月。在6个月无病生存率方面，纳武利尤单抗组为74.9%，明显高于安慰剂组的60.3%。疾病风险降低了30%。(图1)

这一数据表明，术后接受纳武利尤单抗治疗将患者中位无病生存期延长了近2倍之久，降低了患者术后疾病复发率。

图1 所有患者的中位无病生存期

PD-L1表达≥1%患者获益更显著

研究发现，PD-L1≥1%的人群中，纳武利尤单抗治疗组与安慰剂对照组的中位无病生存期分别为未达到和10.8个月。纳武利尤单抗组的6个月无病生存率显著高于安慰剂组(74.5% vs 55.7%，HR=0.55)。

图2 PD-L1≥1%人群的中位无病生存期

无远处转移患者的

中位无病生存期得到显著延长

对于无远处转移的患者，纳武利尤单抗组患者的中位生存期更长，达到了22.9个月，安慰剂组仅有13.7个月。纳武利尤单抗组无远处转移患者的6个月无病生存率也显著优于安慰剂组，分别为77%和62.7%。

这一亚组结果显示，纳武利尤单抗组无远处转移患者的中位无病生存时间显著高于安慰剂组，再次证实了免疫辅助治疗的显著获益优势。

图3 无远处转移的中位无病生存期

PD-L1表达≥1%的

无远处转移患者得到更显著获益

同样的，在PD-L1≥1%的人群中，纳武利尤单抗组6个月无远处转移患者的无病生存率为75.3%，显著高于安慰剂组的56.7%。（图4）

图4 PD-L1≥1%无远处转移患者的中位无病生存期

不良反应安全可控

在安全性方面，纳武利尤单抗组和安慰剂组患者发生治疗相关不良事件的比例分别为77.5%和55.5%，3~4级治疗相关不良事件的发生率分别为17.9%和7.2%，这一结果与既往研究结果相似，证明了应用治疗的安全性。

小结

研究结果表明，对于整体患者，纳武利尤单抗可显著延长术后肌层浸润性尿路上皮癌患者无病生存期，且具有较好的安全性。其中，PD-L1表达≥1%的患者获益更显著。

这一研究结果为肌层浸润性尿路上皮癌患者术后辅助治疗提供了新的治疗思路，有望改变这类患者的现有治疗方式，显著改善患者的预后。

我们期待以纳武利尤单抗为代表的免疫治疗给尿路上皮癌患者带来更多获益。

参考文献

1. Bajorin, D. F. et al. Adjuvant Nivolumab versus Placebo in Muscle-Invasive Urothelial Carcinoma. N. Engl. J. Med. 384, 2102–2114 (2021).